Le début du XXIe siècle a été marqué par un défi persistant au sein de l'industrie pharmaceutique : le long délai et l'immense capital nécessaires pour commercialiser de nouveaux thérapeutiques. La découverte de médicaments traditionnelle, souvent ancrée dans les petites molécules ou les protéines recombinantes, nécessitait des processus de fabrication complexes et de longs cycles de développement, s'étendant fréquemment sur 10 à 15 ans et coûtant plus de 1 à 2 milliards de dollars par médicament approuvé. Dans ce contexte, le concept d'utiliser l'ARN messager (ARNm) comme agent thérapeutique direct, instruisant les propres cellules du corps à produire des protéines bénéfiques, représentait une frontière radicale, mais largement non prouvée. Bien que la science fondamentale de l'ARNm ait été comprise depuis des décennies, avec des chercheurs explorant son potentiel dès les années 1990 pour les vaccins, les applications pratiques étaient sévèrement entravées par des obstacles significatifs liés à son instabilité inhérente dans les systèmes biologiques, sa tendance à provoquer des réponses immunogènes puissantes, et le défi redoutable de le délivrer efficacement dans les cellules cibles sans déclencher une réaction immunitaire indésirable ou une dégradation rapide. Le paysage économique pour les startups biotechnologiques à l'époque était également compétitif, les investisseurs recherchant des technologies disruptives pouvant offrir des rendements significatifs, mais s'éloignant souvent des approches jugées trop risquées sur le plan scientifique ou à long terme.
C'est dans ce paysage technologique naissant que Moderna Therapeutics a émergé. Les connaissances scientifiques fondamentales qui ont finalement conduit à la création de l'entreprise proviennent du Dr Derrick Rossi de l'Université Harvard, un biologiste des cellules souches affilié à la Harvard Medical School et à l'hôpital pour enfants de Boston. La recherche de Rossi se concentrait sur l'utilisation de l'ARNm pour reprogrammer les cellules somatiques, un processus complexe qui mettait en évidence la nécessité d'une délivrance efficace et non immunogène de l'information génétique. Sa découverte décisive, publiée dans la prestigieuse revue Cell en 2010, a démontré que l'ARNm chimiquement modifié—spécifiquement, en substituant l'uridine par la pseudouridine—pouvait être introduit dans les cellules pour produire des protéines thérapeutiques sans déclencher la réponse inflammatoire typique associée à l'ARN étranger. Cette avancée était cruciale, suggérant une voie pour surmonter l'un des principaux obstacles à l'utilité thérapeutique de l'ARNm : l'activation indésirable du système immunitaire inné via des récepteurs de reconnaissance de motifs tels que les récepteurs de type Toll (TLRs). La capacité d'introduire de l'ARNm qui pouvait silencieusement instruire les cellules à générer des protéines spécifiques a ouvert une nouvelle avenue pour la médecine, promettant une approche plus agile et potentiellement plus sûre que les biologiques traditionnels ou même les thérapies géniques de première génération qui s'appuyaient souvent sur des vecteurs viraux.
Flagship Pioneering, une société de création d'entreprises connue pour son approche distinctive de la fondation et de la construction d'entreprises basées sur des plateformes scientifiques novatrices, a reconnu le potentiel profond du travail de Rossi. Contrairement aux sociétés de capital-risque traditionnelles qui investissent principalement dans des startups existantes, Flagship conçoit et incube activement des "NewCos" à partir d'idées scientifiques révolutionnaires, opérant souvent en mode furtif avec un personnel initial minimal et un financement interne substantiel. Noubar Afeyan, le fondateur et PDG de Flagship, a orchestré la formation d'une nouvelle entité pour explorer et commercialiser pleinement cette technologie ARNm. La vision d'Afeyan était centrée sur la construction d'une entreprise plateforme capable de générer plusieurs candidats thérapeutiques dans divers domaines de maladies, plutôt que de se concentrer sur un seul médicament. Cette approche reflétait la stratégie plus large de Flagship d'investir dans des connaissances biologiques fondamentales susceptibles de perturber des industries entières. L'équipe initiale assemblée par Flagship comprenait non seulement Rossi mais aussi d'autres scientifiques et entrepreneurs de haut niveau. Parmi eux se trouvait Robert Langer du MIT, reconnu pour son travail pionnier dans les biomatériaux et les systèmes de délivrance de médicaments contrôlés, dont l'expertise était cruciale pour relever le défi complexe de l'encapsulation de l'ARNm et de l'absorption cellulaire. Kenneth Chien, un cardiologue éminent et chercheur en cellules souches, a également rejoint l'équipe, apportant des perspectives inestimables sur les applications thérapeutiques potentielles, en particulier dans la médecine régénérative et les maladies cardiovasculaires. Leur savoir-faire combiné a fourni une base multidisciplinaire pour aborder les défis biologiques, chimiques et d'ingénierie complexes inhérents aux thérapeutiques à base d'ARNm.
Le concept commercial initial pour Moderna était audacieux : tirer parti de l'ARNm modifié pour programmer le corps humain à produire ses propres médicaments. Cette plateforme promettait plusieurs avantages par rapport au développement de médicaments conventionnels, répondant à des besoins non satisfaits clés et à des inefficacités du marché. Premièrement, les thérapies basées sur l'ARNm pourraient potentiellement être développées plus rapidement et fabriquées plus efficacement, car la chimie de base et le processus de fabrication de la molécule d'ARNm restaient largement constants à travers différents cibles thérapeutiques. La principale variable serait la séquence génétique codant la protéine souhaitée, permettant des cycles de conception à production plus rapides par rapport à la fabrication sur mesure requise pour chaque nouvelle protéine recombinante. Deuxièmement, en induisant le corps à produire ses propres protéines thérapeutiques in situ, l'approche visait à contourner les complexités et les coûts associés à la fabrication, à la purification, au stockage et à la délivrance de médicaments protéiques exogènes volumineux. La proposition de valeur initiale reposait donc sur la rapidité, la polyvalence et le potentiel d'un large pipeline thérapeutique englobant les maladies rares (où les coûts de développement découragent souvent l'industrie pharmaceutique traditionnelle), l'oncologie (requérant des approches personnalisées et adaptatives), et les maladies infectieuses (exigeant des capacités de réponse rapide).
Les défis initiaux pour la jeune entreprise étaient considérables, et la communauté scientifique au sens large nourrissait un scepticisme considérable quant à la viabilité de l'ARNm en tant que modalité médicamenteuse. Les chercheurs avaient longtemps lutté contre la dégradation rapide de l'ARNm dans les systèmes biologiques par des RNases ubiquistes, son incapacité inhérente à pénétrer efficacement les cellules en raison de sa grande taille et de sa charge négative, et le potentiel de provoquer des réactions immunitaires indésirables et même dangereuses. Surmonter ces problèmes scientifiques et d'ingénierie fondamentaux nécessitait des recherches extensives et itératives sur des modifications chimiques sophistiquées des nucléotides d'ARNm, la conception de systèmes de délivrance de nanoparticules lipidiques (LNP) hautement spécialisés—des structures complexes à plusieurs composants typiquement comprises entre 50 et 150 nanomètres de taille—et des tests rigoureux in vitro et in vivo pour démontrer l'efficacité, la sécurité et l'évolutivité. Le paysage de la propriété intellectuelle nécessitait également une navigation soigneuse, car des concepts fondamentaux avaient été explorés par d'autres dans des milieux académiques et par des concurrents précoces comme CureVac et BioNTech, nécessitant le développement d'un solide portefeuille de propriété intellectuelle autour de modifications spécifiques de l'ARNm, de formulations de LNP et de processus de fabrication.
Malgré ces obstacles redoutables, Flagship Pioneering a engagé un financement de démarrage substantiel, estimé à plusieurs dizaines de millions pendant la phase d'incubation initiale, pour permettre une recherche et un développement intensifs. La méthodologie de la société impliquait souvent d'opérer en "mode furtif" pendant les années de formation, permettant aux équipes scientifiques de se concentrer sur des percées fondamentales sans pression publique ou concurrentielle immédiate, et sans les exigences de reporting des investisseurs externes. Cette période était caractérisée par des expérimentations itératives, les équipes explorant diverses modifications de l'ARNm, optimisant l'utilisation des codons pour une expression protéique améliorée, concevant et testant d'innombrables formulations de LNP, et évaluant celles-ci dans divers modèles précliniques. L'objectif était de développer une technologie de plateforme robuste et répétable pouvant être appliquée à un éventail de domaines thérapeutiques, y compris les vaccins prophylactiques, les vaccins thérapeutiques et les thérapies de remplacement direct de protéines. L'effort concentré durant cette phase fondamentale a été critique pour poser les bases de ce qui deviendrait la technologie ARNm propriétaire de Moderna, englobant non seulement l'ARNm modifié lui-même mais aussi les véhicules de délivrance sophistiqués et le savoir-faire en matière de fabrication. À la fin de 2010, avec des données précliniques prometteuses commençant à émerger, l'entreprise a été officiellement établie sous le nom de Moderna Therapeutics, prête à se lancer dans sa mission d'exploiter la puissance de l'ARNm pour la médecine. L'incorporation formelle a marqué une transition d'une entreprise purement scientifique incubée au sein d'une société de capital-risque à une entreprise biotechnologique structurée avec une identité corporative définie, des objectifs stratégiques, et les débuts de fonctions opérationnelles en matière de juridique, de finance et de ressources humaines, préparant le terrain pour sa croissance opérationnelle ultérieure et ses efforts de développement de produits.