Die Zeit nach dem Ersten Weltkrieg läutete eine Phase intensiver Transformation für Indian Motorcycle ein, die von erheblichen Herausforderungen, strategischen Veränderungen und schließlich einem Rückgang geprägt war. Der anfängliche wirtschaftliche Boom nach dem Krieg, gekennzeichnet durch einen Anstieg der industriellen Produktion und der Verbrauchernachfrage, erwies sich als kurzlebig. Er wich schnell der scharfen Rezession von 1920-21, die die Ausgaben für nicht notwendige Güter stark beeinträchtigte, gefolgt von Phasen wirtschaftlicher Volatilität im gesamten Jahrzehnt und dann dem verheerenden Beginn der Großen Depression im Jahr 1929. Diese makroökonomischen Kräfte schränkten die Kaufkraft der Verbraucher erheblich ein, was sich direkt auf den Motorradmarkt auswirkte. Darüber hinaus intensivierte sich der Wettbewerb, insbesondere von Indiens wichtigstem heimischen Rivalen, Harley-Davidson. Gleichzeitig wurden sich wandelnde Marktpräferenzen zunehmend zugunsten von Automobilen für den täglichen Transport entwickelt, insbesondere da die Automobilproduktion effizienter wurde und massenproduzierte Autos für die Mittelschicht erschwinglicher wurden. Diese Faktorenkonstellation schuf ein äußerst herausforderndes Betriebsumfeld, das ständige Anpassungen und strategische Neubewertungen für Indian erforderte.
Eine der bedeutendsten strategischen Veränderungen fand 1923 statt, als die Hendee Manufacturing Company, die unter zunehmendem finanziellem Druck und einem Bedarf an neuem Kapital stand, von Du Pont Motors übernommen wurde. Diese Übernahme führte zur offiziellen Umbenennung des Unternehmens in Indian Motocycle Company (die Schreibweise 'Motocycle' wurde übernommen, um den frühen Konventionen der Branche Rechnung zu tragen). Die Übernahme durch Du Pont markierte einen Bruch mit der direkt von den Gründern geführten Ära, die die Pionierjahre von Indian geprägt hatte, und brachte neues Kapital, fortschrittliche Fertigungstechniken und professionelle Managementphilosophien mit sich. Das Ziel des Du Pont-Eigentums war es, die Produktion zu rationalisieren, die Betriebseffizienz zu verbessern und die Produktlinie zu revitalisieren, um besser in einem sich verändernden Markt konkurrieren zu können. Diese Periode war entscheidend für die Einführung und Verfeinerung einiger von Indians ikonischsten Modellen. Der Indian Scout, der erstmals 1920 mit seinem innovativen schraubenförmigen Primärantrieb vorgestellt wurde, gewann unter dem neuen Eigentum erheblich an Bedeutung und wurde für seine Geschwindigkeit und Zuverlässigkeit bekannt. Der Indian Chief, der 1922 eingeführt wurde, etablierte sich schnell als leistungsstarke und stilvolle Reisemaschine. Diese V-Twin-Modelle, die für ihre robusten Motoren, ihr unverwechselbares Design und ihr überlegenes Handling für die damalige Zeit gefeiert wurden, halfen Indian, trotz der breiteren wirtschaftlichen Gegenwinde und des zunehmenden Wettbewerbs eine bedeutende Marktpräsenz und eine Anhängerschaft zu bewahren.
Die Herausforderungen nahmen während der Großen Depression dramatisch zu. Der Motorradmarkt schrumpfte in der gesamten Branche stark, wobei die Gesamtverkaufszahlen von über 50.000 Einheiten jährlich in den mittleren 1920er Jahren auf nur noch Tausende zu Beginn der 1930er Jahre fielen. Diese drastische Reduzierung zwang die Hersteller, in Design zu innovieren und die Kosten drastisch zu senken, um zu überleben. Indian passte sich an, indem es erschwinglichere Modelle einführte, wie den Indian 101 Scout, der besonders bei der Polizei und Stuntfahrern beliebt wurde, und später die wirtschaftlicheren Junior Scout-Modelle, die darauf ausgelegt waren, Käufer mit begrenztem Budget anzusprechen. Das Unternehmen betonte auch die Nützlichkeit, Langlebigkeit und die vergleichsweise niedrigeren Betriebskosten seiner Maschinen im Vergleich zu Automobilen. Technologisch verfeinerte Indian weiterhin seine Motoren-Designs und bewegte sich in Richtung einer breiteren Einführung von Seitenventilmotoren (Flathead) in seiner Produktpalette. Diese Motoren boten Einfachheit im Design, Kosteneffizienzen in der Herstellung und verbesserte Zuverlässigkeit im Vergleich zu komplexeren Oberventilkonfigurationen, die während eines wirtschaftlichen Abschwungs entscheidende Überlegungen waren. Es wurden auch Anstrengungen unternommen, um das Produktportfolio zu diversifizieren, einschließlich der Entwicklung eines ehrgeizigen Inline-Vierzylinder-Motors für seine 'Four'-Modelle, die auf das Luxus-Reisesegment abzielten, sowie verschiedener Zubehörteile, die alle darauf abzielten, eine breitere Kundenbasis anzusprechen und Marktanteile in einer schrumpfenden Branche zu gewinnen.
Trotz dieser konzentrierten Bemühungen hielten die finanziellen Schwierigkeiten während der 1930er Jahre an. Das Unternehmen erlebte mehrere Eigentums- und Führungswechsel, während verschiedene Investoren versuchten, sein Schicksal inmitten der anhaltenden wirtschaftlichen Depression zu revitalisieren. Ein entscheidender Moment trat 1930 ein, als E. Paul du Pont, ein leidenschaftlicher Motorrad-Enthusiast und Mitglied der prominenten Du Pont-Familie (obwohl aus einem anderen Zweig als das frühere Eigentum von Du Pont Motors), einen bedeutenden Anteil an Indian erwarb. Er brachte dringend benötigtes Kapital ein und brachte beträchtliche Managementexpertise mit, die sich auf Produktentwicklung und Marktpositionierung konzentrierte. Unter seinem Einfluss führte Indian 1938 den renommierten 74-Kubikzoll (1200cc) Chief ein, ein Modell, das für seine erhöhte Leistung, verbesserte Fahrqualität und insbesondere seine charakteristischen 'skirted' Kotflügel gefeiert wurde. Diese übergroßen Kotflügel, die teilweise die Räder bedeckten, wurden zu einem ikonischen Designelement, das die ästhetische Anziehungskraft und die Markenidentität von Indian-Motorrädern erheblich steigerte und einen starken visuellen Unterschied zu Wettbewerbern wie Harley-Davidson bot. Die Einführung dieses Modells, zusammen mit einem verfeinerten Scout, half, die Marktposition von Indian zu stabilisieren, während sich die globale Wirtschaft gegen Ende des Jahrzehnts langsam erholte.
Der Zweite Weltkrieg brachte einen weiteren vorübergehenden, aber erheblichen Anstieg der Nachfrage nach Indian. Das Unternehmen sicherte sich bedeutende Aufträge zur Lieferung von Motorrädern an die US-amerikanischen und alliierten Streitkräfte und lenkte den Großteil seiner Produktionskapazität auf den Kriegsaufwand. Modelle wie der robuste 741B, eine Ableitung des Scout, die für den militärischen Einsatz angepasst wurde, und der einzigartige 841, ein Wellenantrieb-V-Twin, der speziell für den Wüstenkrieg entwickelt wurde, ähnlich den europäischen Militärmotorrädern, wurden in großen Stückzahlen produziert. Diese Kriegsproduktion, die sich auf Zehntausende von Einheiten belief, stellte eine kritische finanzielle Lebensader dar und hielt die Fabriken während des Konflikts in Betrieb. Allerdings brachte dieser intensive Fokus auf Militärverträge strategische Kosten mit sich, da die zivile Produktentwicklung des Unternehmens weitgehend stagnierte und das Händlernetz litt. Der Übergang nach dem Krieg erwies sich für Indian als schwierig. Die Verbraucherpräferenzen änderten sich schnell; zurückkehrende Soldaten bevorzugten oft Automobile als primäre Familienfahrzeuge aufgrund der wachsenden Suburbanisierung oder leichtere, wirtschaftlichere Motorräder aus dem Ausland zur Freizeitgestaltung, anstelle der schweren, traditionellen amerikanischen Reisemotorräder.
Die Zeit nach dem Zweiten Weltkrieg war geprägt von einem tiefen Kampf für Indian, sich an diese neuen Marktrealitäten und an eine sich schnell entwickelnde Wettbewerbslandschaft anzupassen. Indian sah sich intensiver Konkurrenz nicht nur von einem wiedererstarkten Harley-Davidson gegenüber, das sein ziviles Händlernetz aufrechterhalten und seine Produktlinie während des Krieges verfeinert hatte, sondern zunehmend auch von leichteren, wirtschaftlicheren und technologisch fortschrittlicheren britischen Motorrädern von Marken wie BSA, Triumph und Norton. Diese europäischen Importe begannen, einen erheblichen Anteil am amerikanischen Markt zu gewinnen und sprachen eine neue Generation von Fahrern an. Managemententscheidungen bei Indian, unter der Leitung von Ralph B. Rogers, der das Unternehmen 1945 erwarb, umfassten ehrgeizige Versuche, kleinere, leichtere Einzylinder-Modelle wie den Arrow (1949) und den vertikal gegenüberliegenden Zweizylinder Warrior (1950) einzuführen. Diese Modelle sollten direkt mit den erfolgreichen britischen Importen konkurrieren. Allerdings waren diese neuen Motorräder von Entwicklungsproblemen, Zuverlässigkeitsproblemen und unzureichenden Investitionen in Marketing und Vertrieb geplagt. Sie konnten den erwarteten Markterfolg nicht erzielen oder ausreichende Verkaufszahlen generieren, um die steigenden Betriebskosten des Unternehmens auszugleichen. Die Produktionsvolumina sanken erheblich, von Tausenden von Einheiten jährlich in den späten 1940er Jahren auf nur noch Hunderte zu Beginn der 1950er Jahre. Das Unternehmen fand sich aufgrund zunehmender Schulden, schrumpfender Marktanteile und der Unfähigkeit, weitere Kapitalinvestitionen für die Modernisierung zu sichern, in einer zunehmend prekären finanziellen Lage wieder. Bis 1953, nach einer längeren Phase sinkender Verkaufszahlen, anhaltender finanzieller Insolvenz und erfolgloser Versuche zur Umstrukturierung und Diversifizierung, stellte die ursprüngliche Indian Motocycle Company die Produktion ein, was das definitive Ende einer Ära für eines der Pionierunternehmen der amerikanischen Industrie markierte. Diese Schließung hinterließ eine bedeutende Lücke im amerikanischen Motorradmarkt und festigte die dominante Position von Harley-Davidson für die kommenden Jahrzehnte, während sie auch ein komplexes Erbe von Markenbesitzstreitigkeiten und späteren Wiederbelebungsversuchen im späten 20. und frühen 21. Jahrhundert einleitete.